2022年6月3日~7日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在美国芝加哥以线上线下的形式隆重召开。作为全球最具权威性的肿瘤领域学术大会之一，每年的ASCO年会都会发布肿瘤领域的前沿研究成果。jinnianhui金年会生物（1877.HK，688180.SH）自主研发的两款肿瘤免疫治疗（I-O）药物，包括抗PD-1单抗药物特瑞普利单抗以及抗BTLA单抗药物icatolimab（TAB004/JS004）在ASCO年会上有近40项多瘤种研究成果发布，引发广泛关注。
“今年的ASCO年会上，免疫治疗依旧是肿瘤治疗领域的最大热点。jinnianhui金年会生物在国际肿瘤学术交流平台上交出了一份亮丽的成绩单。”jinnianhui金年会生物全球研发总裁邹建军博士表示，“特瑞普利单抗持续在多元化的联合疗法中显示出基石类药物的强大协同作用。而icatolimab此次在单药和双免疫疗法研究中的首发数据也让我们对这款‘全球新’药物的开发前景充满信心。长期以来，jinnianhui金年会生物始终深耕肿瘤治疗领域，我们期待可以通过探索创新药物组合的协同互补潜力，不断为更多肿瘤患者带来更好的治疗获益。”
Icatolimab（TAB004/JS004）是jinnianhui金年会生物自主研发的特异性针对B-和T-淋巴细胞衰减因子（BTLA）的重组人源化IgG4单克隆抗体，是全球首款进入临床开发阶段的抗肿瘤抗BTLA单抗。在ASCO 2022年会上，icatolimab以壁报形式（#230、#297）首次展示了用于淋巴瘤与实体瘤治疗的早期临床成果。作为首创药物，此次icatolimab的数据首发是BTLA靶点药物在肿瘤领域重要的里程碑事件。目前，icatolimab已进入Ib/II期剂量扩展阶段，jinnianhui金年会生物正在中国和美国两地开展icatolimab和特瑞普利单抗在多个瘤种当中的联合用药试验，发挥协同抗肿瘤作用。
由北京大学肿瘤医院朱军教授和哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授担任主要研究者的一项单臂、开放标签、多中心、剂量递增I期研究（NCT04477772），首次在人体中评估icatolimab单药或联合特瑞普利单抗在复发或难治性（R/R）淋巴瘤患者中的安全性和有效性。该研究共纳入31例R/R患者（15例霍奇金淋巴瘤和16例非霍奇金淋巴瘤），先前接受过多线治疗，中位治疗线为4线（范围1~10），61.3%（19例）患者曾接受过抗PD-1/L1抗体治疗。
结果显示，在单药治疗部分的25例可评估患者中，观察到1例部分缓解（PR）和7例疾病稳定（SD）。在联合治疗部分的6例可评估患者中（均为接受抗PD-1抗体治疗后进展的患者），观察到3例PR（ORR 50%）和1例SD。截至2022年4月26日（中位随访时间31.9周），研究未观察到剂量限制性毒性（DLT）。
研究者认为，icatolimab单药或联合特瑞普利单抗治疗R/R淋巴瘤患者都具有良好的耐受性，并表现出初步临床疗效。现有数据支持单药治疗组的II期临床试验推荐剂量（RP2D）确认为3mg/kg或200mg Q3W。生物标志物分析初步显示，HVEM和PD-L1表达与良好的临床应答可能相关。Icatolimab联合特瑞普利单抗治疗R/R淋巴瘤值得进一步开发。目前，联合治疗部分剂量扩展阶段研究研究正在进行中。
另一项I期研究（NCT04137900）首次在人体中评估了icatolimab在晚期实体瘤患者中应用的安全性和有效性，主要研究者为美国西德尼金梅尔癌症中心（Sidney Kimmel Cancer Center）的Russell J. Schilder教授。本次大会主要报告的是研究中icatolimab单药治疗部分纳入的25例晚期实体瘤患者数据。患者先前接受的中位治疗线为4线，60%（15例）为抗PD-1/L1抗体治疗后进展。
截至2022年4月30日（中位随访时间32周），研究未观察到DLT。在19例可评估患者中，研究者根据RECIST v1.1评估标准观察到1例PR（黑色素瘤）和7例SD（2例结直肠癌、2例头颈部鳞癌、1例神经内分泌瘤、1例非小细胞肺癌和1例肉瘤。值得注意的是，1例黑色素瘤PR患者曾接受过纳武利尤单抗和BRAF/MEK抑制剂治疗，进展后入组接受icatolimab治疗，获得PR后其持续缓解的时间已经超过18个月；SD患者的中位持续时间为18周（9~45周），在较长时间内可保持疾病稳定状态。
研究者认为，icatolimab单药治疗晚期实体瘤，在人体中评估的所有剂量水平中均有良好的耐受性，并显示出初步临床疗效。目前，icatolimab联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤患者的研究正在进行中。
如今，肿瘤免疫治疗已开启“多向”联合时代，以PD-1抑制剂为基础的药物组合策略有望提高免疫治疗的有效性，突破耐药局限，并减少治疗毒副作用，扩大可获益的肿瘤患者人群。作为首个上市的国产免疫检查点抑制剂，特瑞普利单抗在超过15个瘤种中广泛布局，已从单药治疗拓展到联合疗法。此次ASCO年会，特瑞普利单抗共有30多项研究入选，特别是其与标准治疗或“新靶点”药物进行联用，从后线向一线乃至围手术期辅助/新辅助治疗的推进应用亮点颇多。
POLARIS-03研究（NCT03113266）由北京大学肿瘤医院郭军教授和上海交通大学附属仁济医院黄翼然教授牵头，是一项特瑞普利单抗单药二线治疗转移性尿路上皮癌（mUC）患者的开放标签、多中心、II期注册临床研究。此次发表的2年生存数据和生物标志物分析结果显示，特瑞普利单抗治疗一线化疗复发后的mUC患者安全性可管理，2年随访期间未发现新的安全性信号。疗效数据显示，患者的中位缓解持续时间（DoR）为25.8个月，中位总生存期（OS）为14.6个月。全外显子组测序（WES）分析显示，与低肿瘤突变负荷（TMB）患者相比，高TMB患者的客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和OS均显著改善（48% vs. 22%，12.9个月 vs. 1.8个月，未达到 vs. 10.0个月）。
同样在尿路上皮癌领域，北京大学肿瘤医院的郭军教授和盛锡楠教授还牵头开展了一项特瑞普利单抗联合抗HER2抗体偶联药物（ADC）RC48治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（La/mUC）患者的Ib/II期研究。在39例至少经过两次疗效评估的患者中，经研究者评估的ORR为71.8%（95%CI：55.1，85），包括3例完全缓解（CR）（7.7%），25例PR（64.1%）；疾病控制率（DCR）为92.3%（95%CI：79.1，98.4）；中位PFS为9.2个月，中位OS尚未达到；耐受性良好。特瑞普利单抗联合RC48在治疗La/mUC患者（不管HER2的表达如何）中显示出颇具前景的疗效。
2020年6月，jinnianhui金年会生物与默克就头颈部肿瘤的靶向-免疫联合疗法达成临床研究合作，本届ASCO年会首次报告了双方合作后取得的研究成果。在一项由同济大学附属东方医院郭晔教授牵头的开放标签、单臂、多中心Ib/II期临床研究（NCT04856631）中，数据显示：中位随访6.9个月后，特瑞普利单抗联合西妥昔单抗治疗头颈部鳞状细胞癌（R/M-HNSCC）耐受性良好，在12例可评估患者中，6例患者获得PR，6例患者SD，ORR为50%，DCR为100%，临床疗效令人鼓舞。目前，II期研究正在进行中。
由中国医学科学院肿瘤医院王洁教授牵头开展的CHOICE-01研究（NCT03856411）是国内首个同时纳入晚期非小细胞肺癌（NSCLC）鳞癌和非鳞癌两种组织学类型患者，并将抗PD-1单抗联合化疗作为一线治疗的随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心III期临床研究。该研究最新生存数据和生物标志物分析结果入选2022年ASCO全体大会系列会议（ASCO Plenary Series）3月会议口头汇报，并在本次大会上以壁报形式进行展示。研究表明，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗无EGFR/ALK突变的晚期NSCLC生存获益显著。基于该研究，jinnianhui金年会生物递交的针对上述适应症的上市申请已于2021年12月获国家药品监督管理局（NMPA）受理。
关于icatolimab（TAB004/JS004）
BTLA是2003年发现的表达于活化T、B淋巴细胞的一个重要的免疫检查点分子。在肺癌、黑色素瘤、结肠直肠癌和淋巴瘤等肿瘤细胞通过高表达HVEM（BTLA配体），与肿瘤特异的杀伤性淋巴细胞表达的BTLA结合后，可抑制淋巴细胞的免疫功能。研究发现，对于BTLA免疫检查点分子的阻断，可进一步改善淋巴细胞功能，尤其是和抗PD-1单抗联合使用时，有可能进一步提高免疫检查点阻断治疗的疗效，扩大免疫治疗的受益人群。
Icatolimab（TAB004/JS004）是全球首个进入临床开发阶段的抗肿瘤抗BTLA单抗。体外和体内研究表明，可以促进肿瘤特异性T淋巴细胞增殖和提高淋巴细胞功能，在BTLA人源化小鼠的肿瘤模型里减轻肿瘤负荷并提高存活率。目前，icatolimab已进入Ib/II期剂量扩展阶段，jinnianhui金年会生物正在中国和美国两地开展icatolimab和特瑞普利单抗在多个瘤种当中的联合用药试验，发挥协同抗肿瘤作用。
关于特瑞普利单抗注射液（拓益®）
特瑞普利单抗注射液（拓益®）作为我国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物，获得国家科技重大专项项目支持，并荣膺国家专利领域最高奖项“中国专利金奖”。本品获批的第一个适应症为用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。2020年12月，特瑞普利单抗首次通过国家医保谈判，目前已有3项适应症纳入《2021年药品目录》。2021年2月，特瑞普利单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗。2021年4月，特瑞普利单抗获得NMPA批准，用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗。2021年11月，特瑞普利单抗联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗的新适应症获得NMPA批准。2022年5月，特瑞普利单抗联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或远处转移性食管鳞癌患者的一线治疗的新适应症获得NMPA批准。此外，特瑞普利单抗还获得了《中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤诊疗指南》、《CSCO头颈部肿瘤诊疗指南》、《CSCO鼻咽癌诊疗指南》、《CSCO尿路上皮癌诊疗指南》、《CSCO食管癌诊疗指南》及《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》推荐。
2021年3月，特瑞普利单抗用于晚期黏膜黑色素瘤的一线治疗被NMPA纳入突破性治疗药物程序。2021年12月，特瑞普利单抗联合标准一线化疗用于未经治疗、驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌的新适应症上市申请获得NMPA受理。在国际化布局方面，特瑞普利单抗已在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、软组织肉瘤、食管癌、小细胞肺癌领域获得FDA授予2项突破性疗法认定、1项快速通道认定、1项优先审评认定和5项孤儿药资格认定。
特瑞普利单抗自2016年初开始临床研发，至今已在全球开展了覆盖超过15个适应症的30多项临床研究，积极探索本品在黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、胆管癌、乳腺癌、肾癌等适应症的疗效和安全性，与国内外领先创新药企的联合疗法合作也在进行当中，期待让更多中国以及其它国家的患者获得国际先进水平的肿瘤免疫治疗。